di Anna Pellizzone

Contrariamente a quello che si dice, avere livelli elevati di colesterolo ‘buono’ HDL non significa essere protetti dalle malattie cardiovascolari, prima fra tutte dall’aterosclerosi. Infatti, secondo un recente studio, in particolari soggetti,portatori di una ben precisa mutazione genetica,un livello elevato di HDL nel plasma può indicare che il processo di smaltimento dei grassi è rallentato

Buono o cattivo. Sono queste le due categorie in cui negli ultimi decenni è stato suddiviso il colesterolo. Ma un recente studio – portato avanti dal laboratorio del Prof. Dan Rader presso la Perelman School of Medicine dell’University of Pennsylvania – dimostra che la faccenda non è così semplice. Se presente in alte concentrazioni, infatti, anche il colesterolo “buono” (HDL) può essere associato a un maggiore rischio di sviluppare una malattia cardiovascolare. Per capire più in dettaglio come è nata questa ricerca, cosa dimostra e in che modo potrebbe cambiare il nostro approccio alle malattie cardiovascolari, abbiamo intervistato uno dei tre co-first authors dell’articolo pubblicato su «Science», Paolo Zanoni, medico, dottorando all’MD/PhD Program dell’Università di Zurigo.

Buongiorno Paolo, prima di tutto ci può aiutare a contestualizzare la vostra ricerca: che cosa si sa e che cosa si è creduto fino ad oggi della concentrazione di HDL nel sangue e di come questa si correla alle cardiopatie coronariche?

Tradizionalmente, il colesterolo trasportato dalle HDL (HDL-C) è chiamato colesterolo ‘buono’ perché, nella popolazione generale, i suoi livelli sono inversamente correlati al rischio di sviluppare malattia coronarica. Questa correlazione è ancora molto valida per valori di HDL-C all’interno del range di normalità. Nel nostro studio invece ci siamo focalizzati su soggetti con livelli di HDL-C molto alti.

Quali sono i meccanismi che regolano la concentrazione di HDL nel sangue?

Una delle funzioni principali delle HDL nel sangue è quella di trasportare il colesterolo dai tessuti periferici (fra cui anche i macrofagi che risiedono nelle placche aterosclerotiche, che costituiscono la lesione fondamentale alla base della malattia coronarica) al fegato. Il fegato poi eliminerà il colesterolo nella bile. Questo processo si chiama trasporto inverso del colesterolo (RCT in inglese) ed è uno dei meccanismi attraverso cui le HDL proteggono dalla malattia cardiovascolare. I livelli di HDL-C quindi sono regolati da un lato dalla quantità di colesterolo che lascia i tessuti per entrare a far parte delle HDL, dall’altro dalla quantità di colesterolo che il fegato riesce a estrarre dalle HDL per poi eliminarlo nella bile.

In che modo il colesterolo trasportato dalle HDL viene eliminato? 

Per estrarre il colesterolo dalle HDL il fegato utilizza lo Scavenger Receptor B – I (SR-BI), che è il principale recettore noto delle HDL ed è codificato dal gene SCARB1. SR-BI è situato in quei tessuti che utilizzano le HDL come fonte di colesterolo, tra cui, appunto, il fegato. Dopo avere estratto il colesterolo attraverso SR-BI, il fegato lo elimina nella bile, di fatto concludendo il processo del trasporto inverso del colesterolo (RCT). Se SR-BI è assente, il fegato perde la capacità di estrarre colesterolo dalle HDL, e quindi il processo dell’RCT è bloccato. Come conseguenza, i livelli di colesterolo HDL nel plasma si innalzeranno, mentre a livello periferico il colesterolo tenderà a non essere rimosso efficientemente dalle placche aterosclerotiche, facilitando quindi lo sviluppo della malattia coronarica.

Che cosa sappiamo di SCARB1, il gene che codifica per lo Scavanger Receptor BI?

Dopo la scoperta del recettore SR-BI da parte di un gruppo dell’MIT, sono stati generati dei topi (i cosiddetti SR-BI knockout) in cui il gene che codifica per lo Scaganger Receptor BI è stato inattivato. Quello che si è osservato è che i topi SR-BI knockout hanno livelli estremamente alti di HDL-C accompagnati da una forte propensione allo sviluppo della malattia aterosclerotica.

Che cosa succede nell’essere umano?

Nonostante SR-BI fosse noto da più di vent’anni, finora non erano mai stati individuati esseri umani che fossero completamente privi del recettore. In questo studio abbiamo individuato innanzitutto una donna che, a causa di una mutazione del gene in omozigosi (P376L) che blocca la produzione del recettore, era completamente priva di SR-BI. Analogamente a quanto succede nei topi, questa donna aveva livelli plasmatici estremamente elevati di HDL-C. Per capire se la mancanza di SR-BI aumenta il rischio di sviluppare malattia coronarica negli uomini, ci siamo rivolti a una corte molto larga, all’interno della quale abbiamo individuato numerosi soggetti eterozigoti per la mutazione P376L. Come sospettato, la mutazione P376L si è dimostrata più frequente fra i soggetti con malattia coronarica che fra i controlli sani, indicando un’associazione fra la perdita di SR-BI e un aumento del rischio di sviluppare malattia coronarica.

Ci può spiegare più in dettaglio che cos’è la variante P376L, quanto è frequente e che effetti ha? Ci sono delle differenze tra i soggetti omozigoti e gli eterozigoti?

P376L è una mutazione rara in SCARB1. La mutazione altera il normale processo di sintesi del recettore, portando di fatto alla perdita del recettore stesso. Il soggetto omozigote (ovvero che porta la mutazione su entrambe le copie del gene e che quindi è completamente privo di SR-BI) mostrava un’elevazione dei livelli di HDL-C molto più marcata se comparata a quella degli eterozigoti (ovvero che portano sia una copia ‘sana’ che una copia mutata del gene).

Ricapitolando: qual è la novità più importante messa in luce dal vostro studio rispetto alla relazione tra le concentrazione di HDL nel sangue e il rischio di cardiopatie miocardiche? Come si spiega questo risultato? 

Lo studio dimostra che non in tutti i casi avere livelli elevati di HDL-C significa essere protetti dalla malattia cardiovascolare. Infatti, come succede nei soggetti portatori della mutazione P376L, un livello elevato di HDL-C nel plasma può indicare che il processo dell’RCT è ostacolato.

Com’è nato questo studio e come mai avete deciso di indagare proprio questi processi fisiologici?

Processi fisiologici come il RCT sono di grande interesse scientifico in quanto potrebbero portare allo sviluppo di nuove terapie mirate a ridurre lo sviluppo dell’aterosclerosi e quindi della malattia cardiovascolare. Lo studio è nato dalla necessità di dimostrare che gli effetti causati dalla mancanza di SR-BI nei topi erano riproducibili anche negli esseri umani. Il metabolismo delle lipoproteine infatti non è completamente identico nelle due specie, e quindi il ruolo che SR-BI svolgeva nell’uomo era ancora una domanda aperta.

Quali potrebbero essere le prossime tappe della ricerca per approfondire ulteriormente l’argomento?

Nonostante in questo studio siamo riusciti a stabilire un nesso fra la mancanza di SR-BI e la malattia cardiovascolare nell’uomo, più studi saranno necessari per corroborare questo dato. Inoltre, al di là dell’RCT, SR-BI svolge molteplici funzioni nell’organismo (per esempio a livello ematologico e immunitario). Bisognerà quindi chiarire quale ruolo queste funzioni giocano nel modulare il rischio cardiovascolare.

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