di Alberto Ferrari

La ricerca cardiovascolare sta sperimentando nuovi farmaci da affiancare alle statine per la prevenzione degli eventi patogeni come l’infarto e l’ictus. Si tratta di sostanze che permettono di ridurre ulteriormente il colesterolo LDL nei soggetti trattati con terapia massimale a base di statine e nei soggetti che hanno intolleranza o resistenza a questa classe di farmaci

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è un dato che la dice lunga su che cosa intendono i cardiologi americani quando parlano di prevenzione cardiovascolare per i soggetti “ad alto rischio”. Per i medici degli States, riferendosi alle Linee Guida vigenti nel loro Paese, i pazienti “ad alto rischio” sono coloro che manifestano condizioni immutabili ad assumere statine ad alto dosaggio in virtù dell’elevata efficacia di questo farmaco, che come noto serve ad abbassare i livelli sierici di colesterolo LDL, ovvero di colesterolo cattivo, quello che provoca l’occlusione delle arterie.

Stiamo parlando di soggetti che hanno già manifestato un evento cardiovascolare maggiore come l’infarto del miocardio e l’ictus cerebrale e per questa ragione sono classificati in “prevenzione secondaria”. Ancora, si tratta di pazienti affetti da forme severe di ipercolesterolemia familiare, ma anche di pazienti cardiopatici e/o diabetici (nella forma di tipo 2), oppure pazienti affetti da gravi forme d’insufficienza renale.

In Europa, invece, i soggetti “ad alto rischio” vengono definiti secondo criteri meno dipendenti dal farmaco statina. Nel Vecchio Continente vale ancora il principio del “target terapeutico”, secondo il quale i soggetti “ad alto rischio” devono sottostare a un colesterolo LDL al di sotto dei 100 mg/dl (“pazienti ad alto rischio”) oppure al di sotto dei 70 mg/dl (“pazienti a rischio molto elevato”).

Come sia possibile arrivare a questi valori di LDL, per gli europei è meno scontato.

“Le statine vengono indentificate in rapporto alla dose-potenza – ci spiega il dottor Sergio D’Addato, Responsabile del Centro per la cura delle dislipidemie dell’ospedale Sant’Orsola di Bologna – A parità di dosaggio, i diversi tipi di statine creano riduzioni differenti di colesterolo LDL. In Italia, esistono in commercio 6 statine ciascuna delle quali agisce secondo princìpi differenti. Per esempio, chi assume la statina a base di Rosuvastatina, la più efficace in rapporto al dosaggio, con 5mg/dl ottiene lo stesso effetto di correzione sul colesterolo LDL di una statina come l’Atorvavastatina, che ha bisogno di 10-20 mg/dl di farmaco per raggiungere la medesima efficacia”.

C’è la statina, certo, ma quando da sola la statina non basta? Accade infatti che con alcuni pazienti la terapia massimale a base di statine debba essere associata con altri farmaci. Già da qualche anno è in commercio un inibitore dell’assorbimento del colesterolo a livello intestinale: l’Ezetimibe. “Questo farmaco, inibendo l’assorbimento del colesterolo – ci spiega D’Addato – contribuisce alla sua riduzione a livello circolatorio. Inoltre, quando associato a una statina, ne potenzia l’azione tanto che l’associazione Ezetimibe + statina utilizzata al più basso dosaggio determina una riduzione della colesterolemia pari al massimo dosaggio della statina stessa. Circa tre anni fa è stato pubblicato uno studio in cui l’associazione Ezetimibe + Simvastatina determinava una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari nei soggetti con insufficienza renale cronica rispetto ai soggetti che assumevano solo Simvastatina. Inoltre, nello scorso Novembre, durante il congresso dell’American Heart Association, sono stati presentanti i dati di un altro studio in cui l’associazione Ezetimibe + Simvastatina determina una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari in soggetti che avevano avuto di recente una sindrome coronarica acuta rispetto a coloro che assumevano solo Simvastatina. Ambedue i risultati sono da imputare a una maggiore riduzione della colesterolemia ottenuta nel gruppo Simvastatina + Ezetimibe. L’associazione non provoca effetti collaterali significativamente maggiori rispetto alla sola Simvastatina”.

La ricerca farmacologica ha all’attivo la sperimentazione di nuovi farmaci in grado di dare una mano alla statine. Ottimi risultati si sono ottenuti negli studi sinora condotti con farmaci che inibiscono il PCSK9. Il PCSK9 è una proteina presente nel nostro organismo. Esso aiuta il colesterolo LDL a unirsi al suo recettore nella cellula epatica. Una volta che il complesso recettore/LDL è presente nel fegato, il PCSK9 distrugge i recettori del colesterolo. Tempo fa, la rivista «Nature» ha reso note le peculiarità del gene del PCSK9, citando il caso eclatante di una signora afro-americana di 40 anni, Tracy Sharlayne, diventata una star fra i medici e i genetisti che l’hanno avuta sotto osservazione, a causa del livello di colesterolo LDL quasi cinque volte più basso rispetto alla soglia considerata ideale. Il tutto perché Tracy possiede la forma mutata del gene PCSK9, che ha un’attività molto inferiore al normale, per cui la sua capacità di distruggere i recettori delle LDL è molto ridotta. Questo determina un maggior numero di recettori per LDL sulla cellula epatica e di conseguenza una maggiore capacità del fegato di estrarre LDL dal circolo ematico, con conseguente riduzione della colesterolemia. La ricerca farmacologica ha ora prodotto un anticorpo monoclonale che si lega al PCSK9 inibendone l’azione con le stesse conseguenza sui livelli di colesterolemia che si riscontrano in Tracy. Ovvero livelli decisamente bassi. “Recentemente sono stati pubblicati due trials clinici – ci ricorda D’Addato – con due inibitori del PCSK9 (Evolocumab, Alirocumab) che hanno dimostrato un’ottima efficacia nella riduzione della colesterolemia, con effetti collaterali sovrapponibili al placebo. I dati preliminari confermano una riduzione degli eventi cardiovascolari. Inoltre, sono stati messi a punto dei farmaci inibitori del “Microsomial transporter protein”. Un sistema di trasporto delle proteine all’interno della cellula epatica, che determina il legame della Apoliproteina B con le VLDL e permette a queste ultime di venire immesse nel circolo sanguigno. Essi agiscono inibendo questa particolare tipologia di proteine con effetti di riduzione sulla produzione delle VLDL. Agiscono sia a livello epatico che intestinale sicché l’effetto finale è una riduzione dei livelli di colesterolemia. In commercio in Italia, su particolare prescrizione e con indicazione solo per i soggetti che soffrono di ipercolesterolemia famigliare molto grave (omozigote) è presente la Lomitapide. Negli Stati Uniti si trova anche il Mipomersen, simile come meccanismo di azione alla Lomitapide, ma che viene sommistrato per via sottocutanea. Questo farmaco non è stato approvato dall’EMEA. Gli effetti collaterali sono in genere epatici con induzione di una steatosi epatica (accumulo di grasso nel fegato) che sembra comunque non evolutiva. Per il Mipomersen inoltre vi sono gravi, importanti effetti collaterali legati al sito di iniezione”.

Terza ma non per importanza, vi è la sperimentazione di nuovi farmaci che agiscono favorendo un innalzamento del colesterolo buono HDL. Sono farmaci che vengono somministrati per via orale e che determinano una riduzione dei livelli di LDL non imponente ma che aumentano i livelli di HDL anche fino a raddoppiarli. “Il primo studiato, Torcetrapib, pur avendo degli effetti molto positivi sul profilo lipidico, non ha dimostrato un effetto positivo sugli eventi cardiovascolari. La ragione è dovuta a un innalzamento della pressione arteriosa che annulla il vantaggio degli effetti sul profilo lipidico. Per un altro, il Dalacertrapip gli studi sono stati interrotti per una non efficacia. L’Evacetrapid è in corso di sperimentazione e si attendono risultati a breve termine”.

Stando così le cose, quei pazienti che partono da valori di colesterolo molto elevati e per questa ragione sono in cura con una terapia massimale di statina, se non riescono a raggiungere un target ottimale, possono aggiungere alla terapia l’Ezetimibe, e se non si è ancora raggiunto il target ottimale, allora per loro si può pensare a questi nuovi farmaci. Sono i soggetti affetti da gravi forme di ipercolesterolemie famigliari. Insieme a costoro, ci sono i pazienti che sono in qualche maniera resistenti alle statine, poco responsivi, e infine quelli che manifestano effetti collaterali troppo importanti, per i quali la statina è controindicata. Quest’ultima classe di pazienti si definisce a posteriori, per così dire, cioè, solo dopo che hanno assunto la statina senza ottenere benefici di correzione sul colesterolo LDL, si deduce che sono soggetti resistenti al farmaco. “Gli effetti collaterali descritti più frequentemente per chi assume statine sono i dolori muscolari, che possono essere associati ad alterazioni a livello epatico che, se molto importanti, suggeriscono di non assumere la statina”.

In concreto che cosa dobbiamo aspettarci dalla sperimentazione di questi nuovi farmaci? “In generale, dobbiamo aspettarci nuovi strumenti messi a disposizione dal medico che ci permettono di ridurre ulteriormente il colesterolo LDL nei soggetti in terapia massimale e nei soggetti che manifestano intolleranza o resistenza alla statina, con una riduzione ulteriore degli eventi cardiovascolari per questi soggetti ad alto rischio”.

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