di Nicoletta Dellerma

Che cosa sono e a che cosa servono le indagini genetiche? Questo articolo cerca di fare chiarezza sull’argomento, con riferimento alle malattie cardiovascolari indagate sul territorio nazionale. Quando i fattori di rischio non bastano a spiegare il perché di una malattia, si ricorre ai test genetici per individuare la presenza di nuovi marcatori, allo scopo di conoscere se c’è predisposizione genetica a una determinata patologia cardiovascolare

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Secondo i dati di mortalità forniti dall᾽Istat, le malattie del sistema cardiocircolatorio uccidono ogni anno più di 200 mila persone (il 31,54% dei decessi totali). Oggi è possibile identificare i pazienti che hanno maggiore possibilità di essere colpiti da una patologia cardiovascolare. Tra le principali cause e/o fattori di rischio un ruolo di primaria importanza lo giocano l᾽età, il sesso, la familiarità per cardiopatia ischemica, il diabete mellito, l᾽ipertensione arteriosa, l᾽ipercolesterolemia, il fumo e lo stress. Tali fattori di rischio, tuttavia, non sono sufficienti a spiegare tutti i casi di infarto che si manifestano in individui non a rischio: per questo motivo la ricerca e gli studi clinici si sono indirizzati verso l᾽individuazione di nuovi marcatori, sia legati ai vari cicli metabolici che a livello genico, al fine di individuare la predisposizione genetica allo sviluppo di una determinata patologia cardiovascolare. Nuove possibilità terapeutiche personalizzate e la possibilità di una diagnosi sempre più precoce stanno aiutando a ridurre il tasso di mortalità per queste patologie.

Dopo il completamento della mappatura del genoma umano nell’ambito dello Human Genome Project nel 2000, l’analisi del genoma ha acquisito un ruolo chiave per il progresso della medicina e dell’assistenza sanitaria. Genomica e genetica molecolare si sono sviluppate ampiamente negli ultimi 10 anni e si sono resi disponibili molti test genetici per patologie sia monogeniche che complesse. Le malattie complesse sono patologie comuni che insorgono come conseguenza dell’interazione tra fattori genetici e ambientali. Nelle malattie monogeniche la mutazione in un gene è sufficiente per sviluppare la patologia. Il progetto genoma umano ha consegnato alla comunità scientifica internazionale una sequenza genetica di tre miliardi di paia di basi condivisa al 99,9% da tutti gli individui. Le differenze fra individui sono costituite per la maggior parte da polimorfismi nucleotidici, ovvero cambiamenti di una singola base nel DNA. I risultati delle indagini genetiche si possono applicare alla diagnosi e alla prognosi di malattie ereditarie, alla predizione del rischio-malattia, all᾽identificazione dei portatori sani, alle correlazioni fenotipo-genotipo. Nei test genetici il prelievo e l᾽analisi dei frammenti di DNA viene effettuato allo scopo di evidenziare la predisposizione allo sviluppo di determinate patologie. Attraverso questi test è dunque possibile stabilire se il paziente ha una probabilità superiore alla media della popolazione di andare incontro a determinate malattie. A livello internazionale, i test genetici sono classificati in base alla loro finalità individuando diverse categorie; quelli che maggiormente interessano per la medicina predittiva sono:

1. test diagnostici, finalizzati a effettuare una diagnosi o di confermare un sospetto clinico;

2. test di identificazione dei portatori sani, finalizzati a individuare mutazioni comuni in specifici gruppi etnici, attraverso screening di popolazione, oppure a svolgere indagini sui familiari a rischio di soggetti affetti da patologie genetiche in cui siano state individuate le mutazioni causali;

3. test preclinici o presintomatici, finalizzati a identificare mutazioni responsabili di malattie genetiche, i cui sintomi non presenti alla nascita, compaiono (nel 100% dei casi) in epoche più tardive della vita;

4. test di suscettibilità, finalizzati a individuare i genotipi che di per sé non causano una malattia, ma comportano un aumentato rischio di svilupparla in seguito all᾽esposizione a fattori ambientali favorenti o alla presenza di altri fattori genetici scatenanti. Rientra in questo ambito la maggior parte delle malattie multifattoriali dell’adulto. Dunque è importante stabilire il valore predittivo del test utilizzato. Il risultato del test genetico può solo evidenziare un rischio aumentato o diminuito di contrarre una malattia, rispetto alla popolazione;

5. test farmacogenetici, finalizzati alla identificazione di variazioni di sequenza nel DNA, in grado di predire la risposta “individuale” ai farmaci, in termini di efficacia e di rischio relativo di eventi avversi.

I test genomici analizzano diverse componenti del genoma e le loro interazioni per definire la probabilità individuale di insorgenza di uno specifico fenotipo, comprese le malattie complesse. Questi test possono riguardare l’analisi dell’intero genoma o di particolari regioni il cui significato va però valutato in un’analisi che mette in connessione dati provenienti da diverse porzioni del genoma. È ipotizzabile che con l’incremento delle conoscenze aumenterà anche la possibilità di correlare il rischio atteso con il rischio reale. Questa correlazione è comunque solo uno dei fattori che definisce l’utilità della conoscenza del rischio genetico. Occorre anche essere consapevoli che l’uso di questi test presuppone di considerare tre cose spesso trascurate: 1) non effettuare un test di suscettibilità senza sapere come utilizzarne i risultati; 2) su circa 20 test effettuabili almeno uno è un falso positivo; 3) si stima che un sequenziamento completo del genoma di un individuo contenga almeno 6000 errori. Alla luce di questo è possibile che in futuro la prevenzione delle patologie e i piani terapeutici siano programmati sul singolo paziente in base alle caratteristiche genetiche. Si parlerà di sorveglianza medica precoce attraverso la modificazione degli stili di vita, l’alimentazione e il trattamento farmacologico mirato.

A questo proposito, nel nostro Paese esistono numerosi centri di eccellenza che si occupano di ricerca e clinica in ambito genetico. Il Policlinico San Matteo di Pavia ospita il Centro per le Malattie Genetiche Cardiovascolari diretto dalla professoressa Eloisa Arbustini, titolare di 260 pubblicazioni su Pubmed, e svolge la sua attività in diversi ambiti di ricerca: cardiologia, patologia cardiovascolare e dei trapianti di cuore e polmone, malattie genetiche cardiovascolari, genetica clinica e molecolare.

Presso il Policlinico Tor Vergata a Roma, abbiamo il Laboratorio di Genetica Medica, diretto dal professor Giuseppe Novelli, che si occupa di tematiche di Genetica medica e Genetica molecolare. È centro di eccellenza per la diagnosi delle malattie ereditarie rare e complesse e centro di riferimento per la diagnosi predittiva e prenatale delle malattie ereditarie, con particolare riferimento alla psoriasi, alle cardiopatie congenite, alle malattie cardiovascolari, alla distrofia miotonica, alla fibrosi cistica, all’atrofia muscolare spinale.

Un’altra eccellenza si trova all’Ospedale Niguarda di Milano, che ha aperto da pochi anni il primo Ambulatorio di Genetica Cardiovascolare, diretto dal professor Francesco Mauri, che, con il suo gruppo, effettua un’attività di screening volta all’individuazione di anomalie genetiche che possono essere alla base di alcune patologie cardiovascolari, come malattie congenite che portano a un’alterazione delle pareti dell’aorta o di altri grossi vasi, anomalie nel sistema di auto eccitazione o dell’attività elettrica cardiaca, con l’obiettivo finale di prevenire la malattia prima che si manifesti, basando la terapia sul profilo genetico del paziente.

Il centro di pediatria genetica e malattie rare, diretto dalla Professoressa Daniela Concolino, realizzato nell’ambito presso l’Università “Magna Graecia” di Catanzaro, presso l’ospedale di Catanzaro (che fa parte della rete regionale per le malattie rare ed è riconosciuto quale struttura a elevata specializzazione nel settore genetico-metabolico) costituisce un polo di riferimento di alto livello per la diagnosi e la terapia di diverse patologie complesse nell’ambito delle malattie rare. Il centro raccoglie circa 500 pazienti all’anno affetti da malattie genetiche complesse, quali errori congeniti del metabolismo; in particolare fenilchetonuria, malattia di Wilson e malattie da accumulo lisosomiale (malattia di Gaucher), malattia di Fabry, mucopolisaccaridosi (malattia di Pompe), sindromi malformative complesse quali malattie cromosomiche, neurofibromatosi, distrofie muscolari, ritardo mentale isolato, sindrome dell’X-fragile, acondroplasia e altre displasie scheletriche, patologie per le quali è in atto un follow-up multi specialistico.

di Nicoletta Dellerma