Il farmaco sperimentato è un antipertensivo che però non appartiene alle categorie normalmente usate per il controllo della pressione arteriosa – diuretici, beta-bloccanti, ACE inibitori, calcio-antagonisti e sartani. Sono forse questi farmaci ormai obsoleti? In realtà no, sono efficaci ed è importante assumerli se ci vengono prescritti, perché possono salvarci la vita. Ma allora perché se ne studiano di nuovi?

Ipertensione e stile di vita
L’ipertensione è uno dei fattori di rischio accertati per numerose patologie cardio-cerebrovascolari, come infarti e ictus, e per questo è necessario tenerla sotto controllo e correggerne i valori quando essi superano le soglie di sicurezza (vedi riquadro).
Un innalzamento dei valori della pressione è normale con il progredire dell’età. Negli ultimi anni, però, il quadro degli andamenti pressori della popolazione è andato sempre più aggravandosi, di pari passo con il radicarsi di uno stile di vita poco sano, che probabilmente caratterizza la modernità e coinvolge la maggior parte delle persone, ma è poco rispettoso della nostra salute cardiovascolare. Sono cresciute le aspettative personali e le pressioni sociali, i ritmi di vita sono sempre più affrettati e lo stress lavorativo è cresciuto. Anche i comportamenti alimentari degli ultimi anni non ci hanno aiutato: i pasti devono essere consumati sempre più in fretta e questa necessità ha portato al trionfo del panino, farcito con salse e insaccati vari, e all’uso smodato del precotto; i cibi pronti fuoreggiano nelle mense e sulle nostre tavole – àncora di salvezza di massaie e mamme con pochissimo tempo, di scapoli poco motivati alla cura della tavola, di studenti fieri seguaci della cultura bohemien. Questi piatti veloci e dal sapore gustoso – ma all’insegna degli insaporitori alimentari – sono in realtà ipercalorici rispetto alle loro versioni artigianali e forniscono quantità giornaliere di sale molto superiori a quelle raccomandate. A questi pasti, all’apparenza spartani, ma luculliani nell’apporto calorico, non segue un’attività fisica che ne garantisca lo smaltimento e aiuti a mantenere la pressione sanguigna entro valori addeguati: ci si muove sempre di meno e l’attività sportiva più diffusa, quella svolta in palestra, permette di avere un corpo tonico, ma non combatte l’ipertensione perché si compone per lo più di movimenti isometrici (vedi riquadro).

Le cure
La cura dell’ipertensione prevede, inizialmente, la correzione del proprio stile di vita per eliminare le cause comportamentali della malattia (vizio del fumo, scarsa attività fisica, alimentazione scorretta). Successivamente, si ricorre alla terapia farmacologica che prevede la somministrazione di un antipertensivo, da solo o in abbinamento ad altri, a seconda della gravità della condizione del paziente. Accade però che, anche con la somministrazione di più farmaci, non si riesca a correggere la situazione: in questo caso si parla di ipertensione resistente, una condizione molto pericolosa e ad alto rischio di eventi cardiovascolari, che è necessario risolvere. Per questo motivo le case farmaceutiche investono tanto nella ricerca sulle terapie ipertensive.
Il farmaco oggetto di studio, il darusentan, fa parte degli antagonisti recettoriali dell’endotelina-1 che agiscono, appunto, andando a inibire i recettori della endotelina – una sostanza che esercita un’azione vasocostrittrice e che è prodotta dalle cellule endoteliali vascolari.
La ricerca è stata finanziata dalla Gilead Sciences, una casa farmaceutica statunitense – presente oggi in tutto il mondo, Italia compresa – specializzata in biotecnologie e tra i leader nella ricerca per lo sviluppo e la commercializzazione di nuovi farmaci.

Dorado: altrimenti detto DAR 311
Si chiama così lo studio che ha messo alla prova l’efficacia del farmaco darusentan, i cui primi risultati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista inglese «The Lancet».
Il metodo è stato quello dell’analisi randomizzata in doppio cieco. È stato esaminato un gruppo di 379 pazienti con ipertensione resistente, che non erano riusciti a ottenere l’abbassamento dei valori con la terapia combinata di tre o più farmaci antipertensivi ai massimi dosaggi consigliati. In base a una scelta casuale (analisi randomizzata) 132 di queste persone sono state destinate al trattamento con placebo, 81 al trattamento con 50 mg di darusentan, altre 81 al dosaggio di 100 mg e le restanti 85 a quello di 300 mg, tutti somministrati in un’unica assunzione giornaliera.
L’osservazione è durata 14 settimane, al termine delle quali è stata rilevata una riduzione media della pressione sistolica e diastolica rispettivamente di 18 e 10 mmHg, senza variazioni significative legate ai dosaggi differenti. Con il placebo si era ottenuta una riduzione di 5 e 8 mmHg.
Commentando lo studio, Bryan Williams, del dipartimento di scienze cardiovascolari dell’Università di Leicester, Regno Unito, aveva affermato che il farmaco dava sì un risultato significativo, ma che non era necessariamente la migliore terapia per tutti i pazienti e che era opportuno svolgere ulteriori sperimentazioni.
I primi risultati raccolti, ottenuti in questo stadio di sperimentazione del farmaco, sono stati presentati qualche mese fa a San Francisco, al meeting annuale dell’American Society of Hypertension. Già allora erano sorti alcuni dubbi riguardo i possibili effetti collaterali della sostanza la cui somministrazione, in alcuni casi, sembrava associata all’insorgenza di edema (che si era presentato nel 27% dei pazienti trattati con il farmaco, contro il 14% di coloro cha avevano assunto placebo), fatto che ne limitava l’impiego solo a specifiche categorie di pazienti

Conclusione: lo studio DORADO-AC 312
Lo studio DORADO (DAR-311) era in effetti solo il primo di due trial di fase 3 per valutare l’efficacia e la sicurezza di darusentan come terapia aggiuntiva per i pazienti con ipertensione resistente. Dal passo successivo e finale dello studio – DORADO-AC 312, terminato alla fine del 2009 – sono emerse nuove evidenze stando alle quali il farmaco non darebbe i risultati sperati.
I ricercatori valuteranno ora se continuare con i test o se dedicarsi alla sperimentazione di nuove sostanze.
L’insuccesso, anche se deludente, non deve suscitare eccessiva meraviglia: nelle sperimentazioni farmacologiche accade spesso che, a dispetto di un successo iniziale, le evidenze finali non siano quelle sperate; per questo motivo i processi che portano all’approvazione di un nuovo farmaco o di una nuova terapia sono sovente così lunghi e così ponderati. Nel frattempo, ciò che possiamo fare è cercare, a nostra volta, di godere di buona salute il più a lungo possibile, attraverso la prevenzione continua che uno stile di vita sano può garantirci.

Attività fisica isometrica e isotonica
Sono isotoniche le attività fisiche dinamiche come la camminata, la corsa, il nuoto, la bicicletta. Queste provocano una diminuzione delle resistenze dei vasi periferici e tendono quindi a far diminuire la pressione arteriosa.
Le attività isometriche sono quelle di tipo statico, di cui è esempio tipico il sollevamento pesi. Questo tipo di esercizio è sconsigliato ai pazienti ipertesi e a coloro che praticano attività sportiva per prevenire l’ipertensione: la contrazione muscolare prolungata, infatti, causa un aumento della pressione arteriosa durante lo sforzo.
È importante essere a conoscenza di questa differenza perché, al giorno d’oggi, l’attività fisica più diffusa è sicuramente il lavoro nella sala pesi delle palestre.
Senza metterne in discussione eventuali altri benefici, ricordiamo che, ai fini della prevenzione cardiovascolare, l’attività fisica veramente utile è quella aerobica. Insomma: molto meglio una camminata di 30 minuti (di buon passo) che un’ora di pesi in palestra.

L’ipertensione resistente
L’ipertensione arteriosa si definisce resistente quando, anche con un trattamento farmacologico standard - tre farmaci più un diuretico – non è possibile riportarla entro valori desiderati.

L’endotelina
Si tratta di una piccola proteina, la cui scoperta si deve al giapponese Masashi Yanagisawa, giovanissimo ricercatore dell’Università del Texas che nel 1988 presentò la scoperta nella sua tesi di dottorato, successivamente pubblicata sulla rivista «Nature». A questo primo lavoro fecero seguito moltissimi altri studi, di autori diversi, diffusi oggi in tutto il mondo.
L’endotelina ha un ruolo fondamentale nella regolazione della funzionalità vascolare ed è coinvolta nella genesi di numerose malattie che colpiscono rene, cuore, fegato e cervello, oltre che nell’insorgenza di alcuni tumori. Per questa ragione essa ha suscitato l’interesse della ricerca e dell’industria farmaceutica che ha messo a punto una nuova classe di farmaci: gli antagonisti recettoriali dell’endotelina. Bloccando i recettori di questa sostanza, questi farmaci sono in grado di ridurre l’azione della proteina sui vasi arteriosi contrastando così la sua capacità di indurre l’infiammazione.
Le principali ricerche oggi in corso sull’endotelina riguardano le malattie cardiovascolari, i tumori, il diabete e le malattie del sistema nervoso centrale.

Studiare i farmaci
Gli studi sui farmaci prevedono una sequenza ben precisa di sperimentazione che si articola in varie fasi: dalla fase zero, condotta in provetta o su animale, alla fase quattro, che prevede la commercializzazione del farmaco e la valutazione della sua efficacia nella pratica corrente, con un occhio particolare alla tollerabilità del farmaco nel lungo periodo e al suo valore terapeutico nelle condizioni reali (che non sempre, pur con tutte le sperimentazioni svolte a monte, mostrano gli stessi esiti ottenuti durante i test).
La fase 3 è quella in cui si valuta il rapporto sicurezza (rischio)-efficacia del farmaco, mettendolo anche a confronto con un termine di paragone, che può essere un altro farmaco oppure, come nello studio del darusentan, un placebo.
Ogni fase della sperimentazione può essere ripetuta più volte per effettuare un confronto dei risultati ottenuti. Per fare un esempio: per vedere se, aggiungendo un ingrediente a una torta, essa migliora davvero, posso provare a rifare tre volte la stessa ricetta. Se il risultato è variabile allora non è detto che l’ingrediente determini con certezza un miglioramento.