Fra i centri specializzati nella cura di patologie cardiovascolari di origine genetica, un livello di eccellenza viene raggiunto dal Centro per le Malattie Genetiche Cardiovascolari, coordinato dalla professoressa Eloisa Arbustini, presso gli Istituti dell’ospedale San Matteo di Pavia. Tra i fiori all’occhiello della nostra sanità, qui giungono pazienti da tutta Italia e anche dall’estero perché, ci dice la professoressa Arbustini, è difficile trovare ambulatori che studino i geni responsabili di queste malattie: si tratta infatti di una diagnostica difficile e molto costosa.
Tra i geni in questione c’è la fibrillina 1, una proteina fondamentale del tessuto connettivo, che forma l’impalcatura di base di tutti gli organi e apparati. Anomalie a carico del gene della fibrillina 1 comportano conseguenze su più tessuti, organi e apparati. Il risultato è la Sindrome di Marfan, che è la più conosciuta tra le malattie del tessuto connettivo che comportano un elevato rischio di aneurisma aortico. Altre sindromi, un tempo definite “Marfan-simili”, per la somiglianza di alcune caratteristiche con la sindrome di Marfan, sono causate da mutazioni a carico di altri geni: individuare correttamente il gene coinvolto dalla mutazione e, quindi, diagnosticare correttamente la sindrome è fondamentale per la corretta gestione terapeutica e per il monitoraggio clinico del paziente.
Il Centro si occupa anche di altre malattie genetiche cardiovascolari: cardiomiopatie, quelle malattie primitive del muscolo del cuore che possono essere ipertrofiche (quando il muscolo è troppo spesso), dilatative (in cui il cuore tende a dilatarsi) o restrittive (in cui il cuore non si rilassa a sufficienza nella fase di diastole – o di distensione – in cui si riempie); e le cosiddette malattie aritmogene del ventricolo destro, in cui la sostituzione fibro-adiposa delle pareti ventricolari può essere causa di pericolose aritmie ventricolari e di diminuita efficienza contrattile del muscolo cardiaco, con la possibilità di giungere allo scompenso.

La Sindrome di Marfan
Si tratta di una patologia che ha ripercussioni a livello di vari organi e apparati, tra cui l’apparato cardiovascolare. Come caratteristiche tipiche presenta la dilatazione aneurismatica della radice aortica, la lussazione del cristallino, cioè lo spostamento della lente dell’occhio, una serie di alterazioni scheletriche, come per esempio la scoliosi, il petto scavato o carenato (in dentro o in fuori), spesso il piede piatto, mani lunghe con aracnodattilia, alta statura e arti molto lunghi, con un rapporto tra la massima apertura delle braccia e l’altezza superiore a 1,05, che è un indice abbastanza caratteristico. Si osserva anche una lassità molto pronunciata delle articolazioni e dei legamenti. A livello nervoso si osserva spesso, nell’adulto in particolare, la dilatazione della dura madre – cioè del “sacchettino” che contiene il midollo – prevalentemente a livello lombo-sacrale (si parla di “ectasia durale”).
A livello cutaneo possono essere presenti smagliature nelle sedi non tipiche della crescita dell’adolescenza, o possono ricorrere ernie, inguinali e ombelicali.
Inoltre una minoranza di casi vede coinvolto il polmone per la comparsa di pneumotorace e di enfisema apicale.
A livello cardiovascolare l’aspetto più importante e tipico è la dilatazione aneurismatica della radice aortica che, se supera determinati valori critici, rischia la dissecazione e la rottura. È quindi chiaro che la diagnosi precoce della malattia è importantissima per salvare la vita, intervenendo con un’operazione chirurgica preventiva, quando si è ancora nelle dimensioni consentite.

L’età della diagnosi
L’età in cui viene diagnosticata la malattia è variabile: ci sono casi in cui, presso una struttura specializzata come il centro di Pavia, la diagnosi viene effettuata alla nascita, ma non sono casi frequentissimi. Talvolta i sintomi emergono nell’età infantile e adolescenziale. Solitamente, comunque, chi ha il difetto del gene presenta, presto o tardi, le caratteristiche della malattia, in momenti diversi a seconda della gravità della stessa: ci sono quarantenni affetti da Sindrome di Marfan già operati da vent’anni, mentre altri presentano una forma molto lieve di sindrome, e non solo non hanno ancora subito alcun intervento, ma nemmeno ne hanno bisogno.

Cosa può indurre al sospetto della malattia?
Ciò che dovrebbe indurre al sospetto di malattia, molto spesso, è l’alta statura, associata a manifestazioni scheletriche peculiari: arti sproporzionatamente lunghi rispetto al tronco, lassità delle articolazioni, scoliosi, piede piatto. Tutto ciò può essere visibile già in età pediatrica. È poi frequente, quando non la lussazione del cristallino, una miopia importante.
Oltre all’iperstaturalità, infine, anche la magrezza eccessiva è un segno tipico e ricorrente della Sindrome di Marfan, specialmente nei giovani.

Come può un genitore accorgersi della malattia del figlio?
Se i genitori non conoscono affatto la sindrome, spesso è il pediatra che fa notare il problema. Talvolta capita che la diagnosi venga effettuata in ragazzi che, praticando un'attività sportiva, effettuano una visita medico-sportiva.
È raro che i bambini abbiano problemi così gravi da giungere all’attenzione per la sindrome senza che nessuno l’abbia sospettata, tuttavia può succedere: si tratta spesso di bambini che presentano pneumotorace e quindi arrivano all’attenzione del medico per un dolore toracico acuto, violento; con una lastra si capisce che si tratta di questo problema. Più frequentemente, nei bambini molto piccoli, più che dell’aorta, si può verificare una compromissione della valvola mitralica, che può presentare un prolasso o, raramente, un’insufficienza importante: ecco che allora il soffio, ed eventualmente altri sintomi, possono portare il bambino all’attenzione.
Un genitore dovrebbe farsi venire il sospetto se dovesse notare che il bambino ha difficoltà visive importanti: se durante una visita dall’oculista si parla di lussazione del cristallino allora ci sono altissime probabilità (oltre il 95 percento) che si possa trattare di una SM.
Questa è la prima cosa. Altri parametri sono l’aspetto scheletrico, lo sterno in fuori, carenato, e un altro segno molto importante è il piedino molto piatto. Soprattutto va osservato se questi segni scheletrici sono compresenti: accorgersi che il bimbo comincia a presentare scoliosi, ha lo sterno un po’ in fuori, è magro, alto, ha le braccia lunghe, le dita lunghe e sottili, il piedino piatto. Tutte queste cose insieme possono indurre al sospetto.

È possibile fare una diagnosi precoce…
Purtroppo ancora oggi ci sono casi che giungono all’osservazione dopo una dissecazione aortica o dopo un evento fatale: la morte di un membro della famiglia fa nascere il sospetto che altri possano avere gli stessi problemi.
Tuttavia, presso una struttura specializzata, come il Centro di cui parliamo, giungono anche casi precoci, quando c’è una buona attività clinica dei pediatri, dei medici di medicina generale e dello sport che segnalano i pazienti sospettati di malattia. In questi casi è possibile una valutazione precoce, prima che si verifichi un evento così grave come la rottura di un aneurisma.
La diagnosi precoce è possibile. In presenza di un sospetto clinico iniziale si procede con una valutazione clinica multispecialistica che permetta di indagare in maniera approfondita tutti gli organi e apparati che possono essere coinvolti dalla Sindrome di Marfan. La diagnosi di Sindrome di Marfan è infatti in primo luogo clinica e, solo in un secondo momento, confortata dal dato genetico di mutazione del gene fibrillina 1. La diagnosi clinica viene formulata con l’ausilio di una sistema di punteggio chiamato “Criteri di Ghent”. In questo sistema, a ciascuna delle caratteristiche cliniche presenti è assegnato un punteggio: la diagnosi clinica è formulata se la somma dei “punti” presenti nello stesso soggetto supera un valore minimo predefinito. A questo punto si procede con il test genetico e si controlla il gene fibrillina 1 che nei soggetti malati risulta mutato in oltre il 95 percento dei casi, quindi ha un alto potere diagnostico.
Formulata la diagnosi, si può intervenire con i farmaci (tradizionalmente i betabloccanti; recentemente sono nate possibilità terapeutiche più specifiche) e adottando un adeguato stile di vita, per rallentare il progredire di alcuni sintomi e per prevenire le complicazioni più pericolose.
La prevenzione e l’informazione assumono quindi un ruolo decisivo ai fini della sopravvivenza del soggetto affetto dalla sindrome di Marfan.

La parola all'esperto
Ci parla della Sindrome di Marfan e delle patologie genetiche cardiovascolari la professoressa Eloisa Arbustini, responsabile del Centro per le Malattie Genetiche Cardiovascolari dell’Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Fondazione San Matteo di Pavia

Professoressa Arbustini, di cosa vi occupate esattamente presso il Centro di Pavia?
Noi ci occupiamo di malattie genetiche cardiovascolari, ovvero di malattie ereditarie nelle quali la mutazione di un gene è deterministica della malattia: se c’è il gene difettoso questa compare. Tra queste patologie, che sono tante, c’è appunto la Sindrome di Marfan (SM), che però non è l’unica a causare aneurismi aortici e arteriosi in genere. Sono state evidenziate nuove sindromi, solo recentemente descritte, associate a difetti di geni diversi, ancora più preoccupanti della SM per ciò che riguarda la fragilità della parete aortica.
Sindromi nuove descritte recentemente, di cui noi abbiamo però già numeri significativi, sono, per esempio, la Sindrome di Loeys-Dietz, la Sindrome da dissecazione dell’aneurisma dell’aorta toracica e la Sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) vascolare; la prima è forse più tipica dell’età giovanile, mentre le altre si manifestano con maggiore frequenza nell’adulto.
Le prime presentano caratteristiche scheletriche e cardiovascolari che possono ricordare la SM, tanto che il 30 percento di questi pazienti arriva da noi con una diagnosi sbagliata di SM.
La Sindrome di Loeys-Dietz si distingue perché presenta anomalie cranio-facciali differenti da quelle della SM: si registra spesso, per esempio, un ipertelorismo, ovvero un aumento della distanza interoculare; possono presentarsi ugola bifida, palatoschisi, alterazioni cutanee, pelle molto sottile, facilità agli ematomi; si osserva patologia aneurismatica arteriosa non solo dell’aorta ma anche di altri vasi e le arterie di questi pazienti sono molto tortuose, presentano dei decorsi a serpentina e corrono maggiori rischi di dissecazione, anche per valori di dilatazione aortica inferiori a quelli osservati come limite nella Sindrome di Marfan. Per la SM di solito si parla di 5 cm, mentre nelle sindromi di Loys-Diez devono mettere in allarme anche valori più bassi.
È chiaro quindi come sia fondamentale un monitoraggio clinico costante della situazione, per verificare la velocità con cui aumenta la dilatazione.
Una sindrome che può creare problemi è la Ehlers-Danlos, prevalentemente la tipo 4.
La Sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) sottende più di 9 varianti, e tutte provocano una gravissima lassità articolare, ma la tipo 4 è particolarmente seria, perché colpisce soprattutto l’apparato vascolare e causa aneurismi a tutti i livelli. Se non è un tipo 4, si tratta di malattie che influenzano la qualità della vita, ma non creano problemi di rischio per la vita stessa.
Un’altra sindrome affine, identificata solo un paio di anni fa, è la cosiddetta Sindrome delle arterie tortuose: ricorda un po’ la Loeys-Dietz ma è causata da un gene diverso. Ha la caratteristica di essere recessiva, per cui non basta che un solo genitore abbia la mutazione, i genitori devono essere entrambi portatori, ed entrambi devono trasmetterla: nel 25 percento dei casi la loro prole manifesterà la malattia.
Di solito i genitori sono portatori sani: in apparenza non hanno nulla e solo il test genetico rivela la presenza di questa variante. Se i genitori sono parenti, per esempio cugini di primo grado, o comunque vengono dalla stessa famiglia, la variante può essere la stessa e questo è il caso più frequente; se invece non c’è consanguineità tra i genitori allora la variante può essere diversa, ma questo è molto più raro.

Che incidenza hanno queste patologie?
La Marfan è 1 su 5mila, le altre sono molto più rare, ma non si hanno ancora numeri precisi sulle nuove patologie.

Chi arriva presso il vostro Centro? E come intervenite?
Riceviamo pazienti da tutto il Paese e anche dall’estero, perché il gene che noi analizziamo è molto grande e il suo studio è impegnativo.
Ogni famiglia tende ad avere la propria mutazione e quindi il gene va studiato interamente. Si registra inoltre un 3 percento di casi in cui è presente una doppia mutazione, una per ciascun genitore; il bambino che le riceve entrambe manifesta la situazione più grave tra tutti i componenti della famiglia.
I pazienti ci inviano tutta la documentazione clinica in loro possesso, oppure procediamo direttamente noi alla valutazione. All’interno del centro l’assistenza medica è gratuita.
Al momento dell’arrivo il paziente incontra un responsabile, che gli predispone un “percorso” personalizzato.
Questo percorso, assolutamente individuale dunque, inizia con una visita generale di valutazione clinica, ortopedica e oculistica, per esempio. Quindi si procede con la visita cardiologica, l’ elettrocardiogramma e l’ecocardiogramma. Se poi riteniamo utile valutare l’ectasia durale, allora procediamo anche con la risonanza magnetica lombosacrale. Se dall’esame ecocardiografico ci rendiamo conto che la dilatazione dell’aorta è già molto avanzata richiediamo anche un’angio-tac, per misurare con assoluta precisione il diametro dell’aorta.
Si effettua anche un un prelievo per il test genetico, previo consenso informato, e poi inizia lo studio del gene: per individuare il difetto possono passare una-due settimane, nei casi più fortunati, altrimenti possono essere necessari anche dei mesi.
Ma, ovviamente, quanto più siamo precisi con la diagnosi clinica tanto maggiore è la possibilità di individuare la mutazione.

Qual è il tempo medio di degenza presso la vostra struttura?
Solo di qualche ora. Eseguiamo tutti questi esami in giornata: praticamente tutti i pazienti arrivano il mattino e vanno via il pomeriggio. Non abbiamo necessità di ricovero e la persona deputata all’organizzazione del percorso fà in modo che tutto si incastri perfettamente.
Per i pazienti che arrivano da lontano cerchiamo di trovare una sistemazione vicina al Centro. Tendiamo, nei limiti del possibile, ad appoggiarli a strutture che non richiedano un grande impegno economico, per esempio case di religiosi che fanno accoglienza. Comunque tutto avviene a livello ambulatoriale e anche i pazienti che giungono qui da città lontane non devono passare, normalmente, più di una notte in albergo.
Visitiamo intere famiglie, a cui segue un follow-up regolare del paziente. Ciò può richiedere esami più o meno ravvicinati: possono essere semestrali, in un bambino che ha l’aorta che sta crescendo un po’ in fretta, oppure annuali, se registriamo un determinato grado di stabilizzazione. Il controllo può anche essere fissato ogni due anni, oppure essere molto più ravvicinato: nel caso di donne in gravidanza con la Sindrome di Marfan, i controlli devono ovviamente essere più frequenti.

Quali sono le terapie disponibili?
Chiaramente, nel caso di queste malattie, le terapie, sia chirurgiche sia farmacologiche, non possono risolvere il problema genetico, servono però a rallentare la progressione della dilatazione della radice aortica, permettendoci di tenere sotto controllo la malattia e permettendo quindi al paziente di convivervi con la maggiore serenità possibile.
Si impiegano i betabloccanti e recentemente è emersa la possibilità che un’altra classe di farmaci, i sartanici, possano in qualche modo esercitare una protezione strutturale sulla composizione della parete arteriosa e aortica in particolare; questi farmaci potrebbero costituire la terapia futura per rallentare la progressione dell’aneurisma ed evitare quindi interventi nei bambini. Sui piccoli pazienti, infatti, l’intervento chirurgico pone tante difficoltà, anche pratiche, perché i pazienti hanno dimensioni piccole, le protesi sono inadeguate e crescendo bisogna cambiarle. Per queste ragioni abbiamo iniziato ad agosto uno studio clinico per mettere a confronto tre trattamenti diversi: a un gruppo di pazienti verrà somministrato un nuovo betabloccante, di terza generazione, che ha delle proprietà protettive sull’indurimento della parete dei vasi, un altro gruppo riceverà invece il farmaco sartanico e il terzo gruppo assumerà i due farmaci combinati insieme. Lo studio durerà 4 anni, ma già tra 2 saremo in grado di evidenziare le eventuali differenze.

Quali sono i tempi medi di attesa per il vostro Centro ?
Piuttosto brevi. Chiunque abbia bisogno ci contatta, può trattarsi di medici di base, genetisti, pediatri, cardiologi, medici sportivi, oppure i pazienti stessi. Noi chiediamo di mandarci per e-mail oppure per fax la documentazione disponibile e da essa spesso possiamo già capire se si tratta di un caso che presenta un’urgenza particolare.
Se ci accorgiamo, per esempio, che chi scrive ha una dilatazione aortica importante, allora ci adoperiamo per essere più rapidi possibile nel farlo venire da noi, non oltre il mese di tempo, o anche meno.
Dove possibile, cerchiamo di trattare i casi in base alle loro priorità, ovviamente quando siamo in grado di stabilirla.

Attualmente l’analisi genetica ha una reale efficacia o è ancora in fase di studio? È veramente preventiva?
Lo è, assolutamente. È ormai ora di abbandonare l’idea che si tratti di uno studio. Combinando l’analisi clinica con quella genetica riusciamo a ottenere informazioni sempre più accurate. Sappiamo che alcune manifestazioni cliniche sono rappresentative di specifici difetti genetici: risalendo a questi abbiamo la possibilità di pronosticare quale potrà essere il possibile decorso della malattia e decidere quindi per tempo le azioni da intraprendere.
Il contributo della genetica è proprio quello di farci ottenere le informazioni in anticipo.
Per esempio, nei figli di genitori portatori di un gene difettoso nel campo delle cardiomiopatie, possiamo predire con buona approssimazione quale problema la mutazione genetica farà loro sviluppare, per esempio una cardiomiopatia ipertrofica: a questo punto sarà possibile modificare quelli che sono i piani educazionali, proteggendo il bambino dall’attività fisica agonistica, che è un fattore contribuente negativo per molte cardiomiopatie: più faccio lavorare un cuore mal predisposto e più comprometto il suo destino futuro. Osserverò un monitoraggio costante della situazione: in questo modo saranno tenute sotto attento controllo variazioni sospette degli esami clinici e saprò quando devo iniziare i trattamenti medici disponibili, cominciando quindi ad aiutare questo futuro paziente a ritardare la comparsa della malattia stessa. Sarà inoltre tenuto sotto controllo il rischio di aritmie ventricolari pericolose, che nelle cardiomiopatie è molto alto. Se con il monitoraggio Holter mi accorgo di aritmie che il paziente non percepisce, ma che sono pericolose, allora entriamo automaticamente nella prassi delle linee guida che danno l’indicazione all’impianto del defibrillatore automatico.
Insomma, sono molte le cose che, grazie alla genetica, possiamo efficacemente attuare, prima ancora che la malattia si manifesti, già da ora, con le informazioni attualmente disponibili.

Una cosa importante da sapere
Queste malattie sono protette da una legge sulle malattie rare e quindi i pazienti sono esonerati dalla compartecipazione alla spesa per la loro assistenza. Non solo: anche i loro parenti, in fase di screening, possono essere valutati per capire se hanno ereditato il difetto o meno, sempre in regime di esenzione. La Marfan è riconosciuta, la Loys-Diez è in corso di riconoscimento.

Informazioni utili

Centro per le Malattie Genetiche Cardiovascolari,
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Piazzale Golgi 19 - 27100 Pavia.
Responsabile: Prof.ssa Eloisa ARBUSTINI
e.arbustini@smatteo.pv.it
info.marfan@smatteo.pv.it
Tel. 0382 501206 Fax. 0382 525866 501893
È in fase di allestimento il sito internet del centro: http://www.sindromedimarfan.it

Per ulteriori informazioni

Associazione PRISMA onlus Programma interdisciplinare per la sindrome di Marfan e vasculopatie ereditarie
Presidente Sig. Guasconi
c/o Centro Malattie Genetiche Cardiovascolari, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia
Piazzale Golgi, 19 - 27100 Pavia
Tel 0382 50 1206
info.marfan@smatteo.pv.it

Associazione Stefano-Bambini e Marfan
c/o famiglia Piffaretti
Via ai Poggi 9
23843 Dolzago (LC)
Tel. 0341 45 00 22
ldbern@tin.it
A.S.M. SARDEGNA Associazione per lo studio della sindrome di Marfan – Onlus
Presidente Avv. Santandrea
Via dell’Abbazia 4 - 09129 Cagliari
Tel. 070 411 79 – 347 28 11 800
marfanangioletti@tiscali.it
assosardegna@sindrome-marfan.it
http://www.sindrome-marfan.it

Associazione italiana per la lotta alla sindrome di Marfan e patologie connesse assomarfan
Presidente Sig.ra Gisovvi
Via Nocera Umbra 88 - 00181 Roma
Tel. 06 783 46 437
assomarfan@hotmail.com