Lo scorso 30 aprile, vittima di una rarissima malattia congenita nota come “Sindrome di Marfan”, una giovane donna di Bergamo è morta nel volgere di poche ore. Si era sentita male improvvisamente nel pomeriggio e alcuni suoi amici l’avevano trasportata urgentemente agli Ospedali Riuniti. Ma la corsa all’ospedale è stata inutile: la giovane, 24 anni, è morta nel giro di poche ore per la rottura dell’aorta.
In mattinata la ragazza aveva già avuto un dolore sotto la scapola, e aveva preso degli antidolorifici. Nel pomeriggio la crisi fatale. Quando è stata ricoverata i medici hanno tentato l’impossibile, ma non c’è stato nulla da fare. La Sindrome di Marfan – hanno spiegato – è una malattia congenita rarissima, che colpisce una persona su 10.000. Il difetto genetico provoca l’alterazione della composizione dei tessuti connettivi, che sono di sostegno alle strutture dell’organismo (ossa, legamenti) e provoca complicazioni vascolari. Nel caso della giovane bergamasca l’aorta (arteria che nasce dal ventricolo sinistro del cuore) si è quindi rotta per il cedimento delle sue stesse strutture di sostegno. Un fatto analogo è già avvenuto a Forlì il 20 febbraio 1977, quando morì prima di entrare in campo per una partita l’azzurro di basket Luciano Vendemini.
La sindrome (di cui sarebbe stato affetto Abramo Lincoln) avrebbe colpito anche Osama Bin Laden, il terrorista cui è stato attribuito l’attentato alle Twin Towers di New York.
Questo fatto di cronaca ha riportato all’attenzione dell’opinione pubblica la sindrome di Marfan, una malattia definita pleiotropica perché coinvolge molti organi e apparati. Questa malattia è tuttora ancora poco conosciuta tra i medici e la popolazione, malgrado sia abbastanza frequente, e il problema clinico principale, l’aneurisma o la disseccazione aortica toracica, causa morte improvvisa dai 30 anni in poi, talvolta anche prima.
La sindrome di Marfan (MFS) è una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo, cioè il tessuto che costituisce l’“impalcatura” del corpo ed è importante per la forma e la funzione di quasi tutti i tessuti dell’organismo. La MFS colpisce indifferentemente uomini e donne di qualsiasi razza.
Uomini e donne di qualunque razza o gruppo etnico possono essere colpiti e nessun gruppo sembra essere particolarmente soggetto. In alcune famiglie i maschi con questa condizione sono più gravemente colpiti delle femmine.
La MFS ha una prevalenza di 1:3.000-5.000, questo significa che solo in Italia ne sono affette circa 12.000 - 20.000 persone. Il 25% dei pazienti sono casi sporadici, cioè non hanno storia familiare e quindi sono portatori di una mutazione “fresca”.
Nel 1992 è stato identificato uno dei geni principali che causano la sindrome di Marfan: la fibrillina 1 (FBN1), localizzato sul cromosoma 15q21.1. La fibrillina è un componente importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo. Sono note circa 200 diverse alterazioni (mutazioni) del gene, che causano la MFS, e questo rende particolarmente difficile effettuare una diagnosi genetica per stabilire se esista o no l’alterazione.
Questo gene, e la proteina che viene da lui codificata, è mutato nel 60% dei casi Marfan. Le conseguenze di questa mutazione sono spesso devastanti ed attualmente ancora incorreggibili.
Una mancata diagnosi e prevenzione cardiovascolare portano a morte improvvisa tra i 25 ed i 60 anni di età. Attualmente un secondo gene, causa della sindrome di Marfan, è stato localizzato sul cromosoma 3p24.2-p25 ma non è stato ancora identificato.
Mutazioni, sempre nel gene della fibrillina, sono responsabili anche di un’altra patologia, la lussazione isolata familiare del cristallino, ed in parte dell’aneurisma aortico-toracico familiare, mentre un altro gene della fibrillina, localizzato sul cromosoma 5, è associato alla sindrome di Beals.
Da poco, in alcuni centri diagnostici specializzati è possibile effettuare l’analisi del DNA alla ricerca dell’anomalia genetica, anche se per la MFS questo esame è particolarmente difficile, dato che il gene della fibrillina 1 è molto grande le mutazioni possono essere sparse lungo tutto il gene.
Per questo l’analisi genetica richiede un tempo relativamente lungo e dà una risposta nel 65-80% dei casi. Oltre che ai limiti tecnici questo potrebbe essere dovuto anche alla presenza di un altro gene – non ancora identificato – che causerebbe la MFS.
In primo luogo l’MFS colpisce le ossa e i legamenti (sistema scheletrico), gli occhi (sistema oculare), il cuore ed i vasi sanguigni (sistema cardiovascolare), i polmoni. Il nome deriva dal pediatra francese, Antoine Marfan che descrisse nel 1896 una bambina di 5 anni i cui arti, dita e piedi erano lunghi e sottili, il cui sviluppo muscolare era povero e la spina dorsale era curvata in modo anormale. Altri scienziati descrissero pazienti che oltre a similari mutazioni nello scheletro, avevano anche anormalità in diverse parti del corpo. Come forma di semplificazione medica, il nome Marfan divenne comunemente usato per fare riferimento ad individui che sono stati, o hanno pensato di essere affetti da questa condizione. Il termine “sindrome” si riferisce al fatto che questo gruppo di segni e modificazioni fisiche compaiono insieme abbastanza spesso da permettere agli scienziati di riconoscerne la presenza. È importante nella comprensione della natura e delle cause di una sindrome riuscire a prevederne il corso negli individui colpiti ed individuarne le forme di trattamento. Vi sono più di cento difetti ereditari del connettivo che possono far ricordare da vicino la sindrome di Marfan.
Vengono definiti “ereditari” poiché tutti hanno le loro basi in un errore genetico (mutazione) e, poiché i parenti hanno geni in comune, queste condizioni possono colpire più di una persona in una famiglia. Il tessuto connettivo può essere considerato come un tessuto di supporto degli organi e del corpo in generale. Alcune componenti del tessuto connettivo si comportano come una colla, altri come una impalcatura e altri permettono l’espansione e la contrazione elastica.
Le ossa e i legamenti vengono colpiti in molte e diverse maniere. Un individuo affetto sarà alto, magro e dalle articolazioni sciolte e flessibili. Braccia, gambe e dita possono essere sproporzionatamente lunghe in confronto al tronco. La flessibilità si estende ai piedi che spesso sono piatti. La curvatura spinale è diffusa e può divenire abbastanza seria se non trattata. Le ossa del torace possono o avere una protuberanza (detta comunemente torace carenato - il termine medico è pectus carinatum) o incavato (pectus incavatum) dovuto ad un sovrasviluppo delle costole. Il palato è generalmente molto arcuato ed i denti sono storti.
Il volto può apparire lungo e stretto in confronto con la forma generale del corpo. I bambini hanno spesso uno sguardo profondo e sembrano più grandi rispetto ai coetanei sani.
Il palato stretto e la relativa piccolezza della mandibola portano i denti storti. Tutti i bambini con sindrome di Marfan hanno bisogno di attente cure mediche dentistiche e un esame precoce previene lo sviluppo dell’allineamento errato e delle mal occlusioni.
Il cristallino dell’occhio è fuori centro o dislocato (ectopia lentis) in circa il 75% delle persone con sindrome di Marfan. Il più comune problema degli occhi resta la miopia. L’indebolimento della vista può essere blando o abbastanza grave ed indipendente dalla presenza di dislocamento del cristallino. Buchi o lacerazioni nella parte interna dell’occhio (distacco di retina) non capitano frequentemente
I disturbi più gravi che possono essere causati dalla MFS riguardano il sistema cardiovascolare.
Il cuore e i vasi sanguigni sono colpiti in quasi tutte le persone, giovani o anziani colpiti da sindrome di Marfan. Innanzitutto le valvole cardiache, quelle sottili membrane che permettono al sangue di fluire nella direzione appropriata, hanno una composizione anormale e una dimensione anomala in molti casi.
In particolare le due membrane della valvola mitralica sono troppo grandi per quello che devono coprire: il risultato è che le membrane fluttuano all’indietro quando la camera di pompaggio del cuore (il ventricolo sinistro) si contrae. Questo movimento anormale è chiamato prolasso della valvola mitralica e si riscontra nel 75% delle persone affette da sindrome di Marfan. In molte persone con un prolasso, la valvola mitralica fa un “click” quando si muove all’indietro, un suono che si ascolta attraverso lo stetoscopio. Occasionalmente il prolasso può essere individuato solo tramite test, chiamato ecocardiografia, nel quale si ottiene un’immagine di come si muovono le valvole tramite ultrasuoni indolori.
Altri test diagnostici comprendono il RMN (Risonanza Magnetica) e il C-T Scan (Tomografia Computerizzata). Molti prolassi della valvola mitralica non implicano delle perdite. In circa un terzo dei casi, comunque, il sangue fluisce all’indietro attraverso la valvola e provoca un mormorio tipico che un medico può facilmente riconoscere. Per molte persone con una perdita della valvola mitralica (regurgitazione della valvola mitralica) non si sviluppano altri sintomi e il cuore recupera abbastanza bene; se la perdita rimane contenuta non si richiede un particolare trattamento. Circa il 10% degli individui con regurgitazione mitralica nella sindrome di Marfan hanno sviluppi del problema e si acuiscono i sintomi come mancanza di respiro durante gli esercizi ma anche a riposo, una rapida o irregolare pulsazione (palpitazioni) o estremo affaticamento. Le palpitazioni, sebbene possano creare preoccupazioni e fastidio, generalmente non rappresentano un problema serio e si possono controllare con dei farmaci.
Il muscolo cardiaco e i vasi che riforniscono il cuore di sangue (arterie coronariche) raramente sviluppano problemi direttamente connessi alla sindrome di Marfan anche se il muscolo può soffrire dei danni come risultato delle perdite valvolari. D’altro canto le persone con sindrome di Marfan hanno lo stesso rischio di chiunque altro a incorrere nell’indurimento delle arterie (arteriosclerosi) e pressione alta, problemi che spesso causano malattie cardiache. I vasi sanguigni comprendono le arterie, le vene e i piccoli capillari. Nella sindrome di Marfan, innanzitutto la più grande arteria, l’aorta, viene colpita.
L’aorta parte direttamente dall’uscita del ventricolo sinistro: tutto il sangue pompato dal cuore deve innanzitutto passare per l’aorta. Dopo aver lasciato il cuore, l’aorta si divide in grandi vasi che portano sangue ricco di ossigeno all’intero organismo. Una valvola, la valvola aortica, si trova fra il ventricolo sinistro e l’aorta e lavora per mantenere il sangue, una volta pompato nell’aorta, fuori dal cuore.
Le pareti dell’aorta si compongono di 3 parti; una sottile interna (intima), una dura elastica nel mezzo (media) ed una esterna (adventitia). Nella sindrome di Marfan la media è più debole del normale. Anno dopo anno, dato che le pareti aortiche affrontano cambiamenti costanti generati dallo stress provocato dal battito cardiaco, la parete, particolarmente da due fino a quattro pollici sopra la valvola aortica (Fistola di Valsalva) gradualmente si strappa. In questa regione il diametro dell’aorta, di solito circa un pollice e mezzo (3,7 cm) nell’adulto, si allarga; quando l’allargamento raggiunge una dimensione eccessiva (forse circa 2 pollici, 5 cm) i medici parlano allora di questa regione dilatata come aneurisma. Siccome l’aorta si allarga, possono accadere due cose. Primo, le membrane della valvola aortica si sfilacciano e finiscono con l’ostruire completamente l’aorta. Questo significa che, durante i battiti dei cuore, il sangue fluisce all’indietro di nuovo verso il cuore provocando uno sforzo al ventricolo sinistro per pompare sangue. Se non si interviene, il cuore può seriamente danneggiarsi e raggiungere la condizione denominata “crollo cardiaco”.
A questo punto l’individuo può accusare gli stessi sintomi di colui il quale presenta gravi regurgitazioni mitraliche e, in più, sviluppare dolori al torace o svenimenti
Secondo, se non si interviene con uno specifico trattamento, la radice aortica si allarga progressivamente e può provocare una lacerazione nella parete. Questa lacerazione può procedere all’indietro attraverso la parte mediana dell’aorta, un processo denominato “dissezione”, che può essere associata a svenimenti e forti dolori al torace o alla schiena.
Eventualmente, sul fondo del secondo canale anormale, si viene a formare una seconda lacerazione, sia verso l’interno, permettendo al sangue di rientrare nell’aorta, oppure verso l’esterno provocando una rottura e una emorragia toracica. La parte iniziale dell’aorta si allarga con lo stesso grado in quasi tutti gli affetti da sindrome di Marfan. L’ecocardiogramma è il metodo più semplice per accertare e misurare l’aorta in questa regione.
Questo allargamento di solito inizia presto nel corso della vita ed è accertabile applicando l’ecocardiografia sin dall’infanzia.
In passato, molte persone affette soffrivano di gravi complicazioni cardiache. 0ggi sono disponibili metodologie per la prevenzione di questi problemi prima che più gravi complicazioni sopraggiungano.

Prevenzione e trattamento
Attraverso check-up ed ecocardiogrammi regolari, la funzionalità e le dimensioni del cuore e dell’aorta possono essere stabilite prima che sorgano problemi seri. Per coloro i quali non soffrono di seri problemi cardiovascolari, un esame annuale è sufficiente. La presenza dì problemi cardiaci o dilatazione aortica possono necessitare di visite più frequenti. Circa un 40% dei pazienti registrano irregolarità del battito cardiaco e se ciò causa preoccupanti palpitazioni o inibiscono il paziente dal vivere una vita normale. allora vi sono medicine per tenerle sotto controllo. Tali medicine devono essere prese tutti i giorni.
Un gruppo di farmaci, denominati beta-bloccanti, sono ampiamente prescritti per regolare la pressione sanguigna e il ritmo cardiaco. Questi farmaci sono utili nel trattamento di problemi cardiovascolari nella sindrome di Marfan. Riducono la forza e la frequenza di contrazione dei cuore e nel fare ciò riducono lo sforzo sull’aorta. Possono rallentare il tasso di allargamento della radice aortica nei bambini e negli adulti con la sindrome di Marfan. Possiedono pochi effetti collaterali e offrono la speranza di ritardare la necessità di un intervento. Il dosaggio deve essere personalizzato e la terapia deve essere attentamente verificata particolarmente nelle fasi iniziali.
La perdita di una delle valvole cardiache può essere trattata con vari farmaci, tra cui i beta-bloccanti per ridurre l’allargamento della radice aortica che porta alle perdite nella valvola aortica. Se la funzionalità si deteriora ulteriormente, diviene necessaria la sostituzione chirurgica con una valvola artificiale. Se la valvola aortica perde, l’attuale terapia chirurgica suggerisce la sostituzione sia della valvola sia di alcuni tratti dell’aorta attraverso una protesi artificiale - una valvola prostetica cucita a un’estremità di un tubo di Dacron -; i risultati di questa metodologia sono stati talmente positivi (meno del 5% di rischio di mortalità in centri di eccellenza) che i medici attualmente raccomandano ai pazienti di sostenere questa operazione una volta che il diametro della radice aortica raggiunge i 5,5 cm.
Dopo la sostituzione della valvola il paziente deve essere sottoposto per sempre a un trattamento farmaceutico anticoagulante. Tale farmaco previene il sangue dal formare un’ostruzione sulla valvola artificiale. Molti fattori fra cui la dieta, gli alcolici e altri farmaci possono alterare gli effetti della medicina anticoagulante. Ciò implica dei test periodici sul sangue e contatti periodici con il medico per regolare la dose e assicurare efficacia alla terapia.
I progressi recenti nella terapia e l’uso dei betabloccanti hanno notevolmente aumentato la durata di vita delle persone affette da MFS, che oggi hanno un’aspettativa di vita pressochè normale. Mentre nel 1972 l’aspettativa media di vita per le persone affette era di circa 45 anni, oggi è di circa 70 anni (dati: American Journal of Cardiology, 1995). Questo, naturalmente, è un dato statistico: data la variabilità dei sintomi, questa può variare da persona a persona in modo del tutto imprevedibile.

Indirizzi Internet utili

I centri diagnostici

  • IRCCS - Policlinico S. Matteo, Laboratorio di Patologia Cardiovascolare e Diagnostica Molecolare
    Tel. 0382503829503 - 0382525866
    diagnostica.molecolare@smatteo.pv.it
    Via Forlanini, 16, 27100, PAVIA
  • Università degli Studi di Firenze Dipartimento di Pediatria, Centro di Genetica, Biologia e Medicina Molecolare
    Tel. 0555662942 - 0555662916
    uziell_ml@unifi.it
    Via Masaccio, 209, 50132, FIRENZE
  • Università degli Studi di Verona, Istituto di Biologia e Genetica
    Tel. 045584602 - 0458098180
    pgnpfr@borgoroma.univr.it
    Strada le Grazie, 8, 37134, VERONA
  • Centro di Riferimento Regionale per lo Studio della Sindrome di Marfan e Malattie Correlate, Università degli Studi di Firenze A.O. Careggi
    Tel. 0554277514 - 0554279418
    Viale Morgagni, 85, 50134, FIRENZE